北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院實驗中心馬濤副研究員課題組2020年11月20日在《frontiers in Cell and Developmental Biology》(IF5.201，JCR 2區(qū))在線發(fā)表題為“Echinacoside Suppresses Amyloidogenesis and Modulates F-actin Remodeling by Targeting the ER Stress Sensor PERK in a Mouse Model of Alzheimer’s Disease”的最新研究成果。北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院為該論文的第一完成單位和唯一通訊單位，馬濤副研究員為該成果的通訊作者，我院碩士研究生韓廣卉與成都中醫(yī)藥大學(xué)代淵副教授、徐世軍教授為該論文的共同第一作者。

　　阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease, AD)是一種典型的神經(jīng)退行性疾病，是老年癡呆的最主要形式。該病發(fā)病率、致死致殘率高，危害巨大。我國是世界上AD患者人數(shù)最多的國家。β淀粉樣蛋白的沉積被認(rèn)為是AD的主要病理改變，可引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，導(dǎo)致BACE1蛋白表達(dá)上調(diào)，從而誘發(fā)β淀粉樣蛋白進(jìn)一步累積，形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致病情惡化。同時內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激使細(xì)胞骨架蛋白F-actin異常聚集，破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與質(zhì)膜的聯(lián)結(jié)，造成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能損傷。傳統(tǒng)中藥基于長期臨床實踐用于防治AD取得較好的療效。近年來，隨著對AD研究的深入，中藥及其提取物預(yù)防和治療AD的作用日益受到重視。傳統(tǒng)中藥復(fù)方地黃飲子出自金元四大家之一的劉完素所著《黃帝素問·宣明論方》，臨床治療AD療效顯著。

　　馬濤課題組多年來圍繞地黃飲子治療AD的作用機制開展了大量研究工作。在此基礎(chǔ)上課題組研究發(fā)現(xiàn)，地黃飲子君藥肉蓯蓉的主要活性成分松果菊苷能夠抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激感受器蛋白PERK的磷酸化，進(jìn)而通過翻譯起始因子eIF2α在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控BACE1表達(dá)。松果菊苷通過調(diào)節(jié)β淀粉樣蛋白加工和上調(diào)分子伴侶GRP78，抑制β淀粉樣蛋白引發(fā)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，改善APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力。同時該研究還發(fā)現(xiàn)松果菊苷可以通過促進(jìn)PERK與FLNA的結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞骨架蛋白F-actin重構(gòu)，保護內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-質(zhì)膜連接區(qū)結(jié)構(gòu)，改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-質(zhì)膜功能。通過分子對接和MST實驗，該研究發(fā)現(xiàn)松果菊苷分子可以分別和小鼠及人類PERK蛋白以氫鍵在分子內(nèi)小溝中特異性結(jié)合，從而證實了藥物分子作用的確切靶標(biāo)。該項研究工作為闡明傳統(tǒng)中藥復(fù)方治療AD的分子機制提供了科學(xué)依據(jù)。

　　該項研究工作由北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院與成都中醫(yī)藥大學(xué)腦病藥物整合與轉(zhuǎn)化研究所、蘭州大學(xué)藥學(xué)院等單位合作完成，得到了國家自然科學(xué)基金面上項目(81673929， 81973786)的資助。

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　　https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcell.2020.593659/full