項(xiàng)目名稱：活絡(luò)益腦法(方)及其演變方藥治療慢性腦供血不足的神經(jīng)保護(hù)作用及其機(jī)制研究

　　一、推薦單位：北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院

　　二、項(xiàng)目簡(jiǎn)介：

　　本項(xiàng)目在繼承中醫(yī)腦絡(luò)病理論的基礎(chǔ)上，歸納總結(jié)出慢性腦供血不足“腎虛髓減，痰瘀阻絡(luò)，絡(luò)損髓傷”的中醫(yī)病機(jī)，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了一系列的理論和臨床研究。研究發(fā)現(xiàn)慢性腦供血不足是一類虛實(shí)夾雜的疾病，病機(jī)多以髓虧、氣虛、血虛為本，痰濁、瘀血為標(biāo)。本團(tuán)隊(duì)結(jié)合既往經(jīng)驗(yàn)選用活絡(luò)益腦及其演變方藥治療此類疾病，通過(guò)癥狀評(píng)分量表、MMSE以及MoCA進(jìn)行治療前后自身對(duì)照評(píng)價(jià)，部分患者結(jié)合SPECT或CTP進(jìn)行治療前后腦灌注對(duì)比，研究結(jié)果提示活絡(luò)益腦及其演變方藥治療慢性腦供血不足臨床療效顯著。

　　在前期臨床研究的基礎(chǔ)上，我團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步展開(kāi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，研究活絡(luò)益腦及其演變方藥治療慢性腦供血不足的作用機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)：

　　1.活絡(luò)益腦方通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞由M2向M1型的轉(zhuǎn)化，促進(jìn)神經(jīng)元的可塑性和白質(zhì)的髓鞘再生，從而緩解慢性腦低灌注引起的認(rèn)知功能損傷。

　　2.活絡(luò)益腦方君藥蒺藜提取物制劑(心腦舒通膠囊)可以通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)元重塑及調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞表型減輕慢性腦缺血導(dǎo)致的記憶損傷。

　　3.活絡(luò)益腦演變方藥(天葛定眩方)可抑制局灶性不完全腦缺血模型大鼠前庭核血流的減少，改善缺血腦組織的能量代謝，減輕腦組織的氧化應(yīng)激損傷，抑制NO介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，改善缺血所致的微血管內(nèi)充血程度，減少神經(jīng)元變性和丟失，產(chǎn)生保護(hù)缺血腦組織的作用。

　　4. 活絡(luò)益腦演變方藥(滋腎化痰方)通過(guò)激活CREB/PGC-1α通路，促進(jìn)線粒體生物合成，增加線粒體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，提高線粒體功能，從而改善AD大鼠腦組織能量代謝，增加能量供應(yīng)，提高大鼠的記憶能力。

　　本項(xiàng)目共發(fā)表論文19篇，3篇英文，均被SCI引用;16篇中文，均為核心期刊論文;其中7篇被引用23次;培養(yǎng)碩士、博士研究生4名;團(tuán)隊(duì)成員就本項(xiàng)目相關(guān)研究積極參加各種學(xué)術(shù)交流活動(dòng)30余次，大會(huì)發(fā)言3次;成果被北京地區(qū)多家醫(yī)院推廣應(yīng)用，提高了慢性腦供血不足的臨床診療及防治水平，產(chǎn)生了良好的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益;申請(qǐng)專利1項(xiàng)，成果轉(zhuǎn)讓1項(xiàng)。

　　三、主要完成單位及推廣貢獻(xiàn)：

　　主要完成單位：北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院

　　第二完成單位：首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院

　　推廣貢獻(xiàn)：研究成果通過(guò)北京1+N+X學(xué)術(shù)交流活動(dòng)，多次參與并開(kāi)展慢性腦供血不足中西醫(yī)結(jié)合治療論壇，與縣區(qū)中醫(yī)醫(yī)院的青年醫(yī)師進(jìn)行交流以及培訓(xùn)工作，對(duì)提高醫(yī)護(hù)群體對(duì)慢性腦供血不足相關(guān)疾病的認(rèn)識(shí)和防治意識(shí)，起到了一定的促進(jìn)作用。此外，我團(tuán)隊(duì)掌握國(guó)內(nèi)外先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)室技術(shù)，曾開(kāi)展腦血管病實(shí)驗(yàn)方法學(xué)習(xí)班，培訓(xùn)慢性腦供血不足大鼠的模型制備等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)方法，為該病的基礎(chǔ)研究提供了廣泛的技術(shù)支持。目前，活絡(luò)益腦及其演變方應(yīng)用于北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院(方莊院區(qū)及南院區(qū)、西院區(qū))、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院、北京中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院、北京市回民醫(yī)院、平谷區(qū)中醫(yī)院、北京市門頭溝中醫(yī)院等多家單位，均取得較好的療效，產(chǎn)生了較好的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。

　　四、代表性論文專著目錄

　　1. Wang L, Tao Z, Zhao H, Wang R, Li L, Luo Y, Chen Z. Huoluo Yinao decoction mitigates cognitive impairments after chronic cerebral hypoperfusion in rats. Journal of Ethnopharmacology. 238. 111846. 10.1016/j.jep.2019.111846.

　　2.Wang L, Wang R, Chen Z, Zhao H, Luo Y.Xinnao Shutong Modulates the Neuronal Plasticity Through Regulation of Microglia/Macrophage Polarization Following Chronic Cerebral Hypoperfusion in Rats. Front Physiol, 2018 May 15;9:529.

　　3.Yanjie G , Yifo W , Yuqing W , et al. Lycium Barbarum: A Traditional Chinese Herb and A Promising Anti-Aging Agent[J]. Aging and Disease, 2017, 8(6):778-.

　　4.李楠楠,陳志剛,張娜. 慢性腦供血不足中西醫(yī)再認(rèn)識(shí)[J]. 河北中醫(yī),2013,02:280-282.

　　5.李楠楠,陳志剛,孟繁興,任珊,蔡英麗,李學(xué)軍,劉佳霖. 慢性腦供血不足中醫(yī)證候?qū)W特點(diǎn)研究[J]. 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2018,36:135-139.

　　6. 李楠楠,陳志剛,蔡英麗,周新健,唐嫄,張娜. 慢性腦供血不足患者腦血流量變化與中醫(yī)證候分布的研究[J]. 河北中醫(yī),2014,04:530-532.

　　7. 張娜,唐媛,李楠楠,陳志剛. 30例慢性腦循環(huán)不全證候分布系統(tǒng)綜述[J]. 實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志,2015,02:7-8.

　　8.李楠楠,蔡英麗,孟繁興,任珊,李學(xué)軍,武洋,陳志剛. 應(yīng)用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)評(píng)價(jià)慢性腦供血不足患者腦血流特點(diǎn)及中藥活絡(luò)益腦方的療效[J]. 河北中醫(yī),2018,05:699-702.

　　9.張娜,陳志剛,唐媛,李楠楠. 益腎填精顆粒對(duì)慢性腦供血不足患者認(rèn)知功能的影響[J]. 世界中西醫(yī)結(jié)合雜志,2016,01:57-59.

　　10.王麗曄,陳路,李學(xué)軍,陳志剛.天葛定眩顆粒對(duì)椎-基底動(dòng)脈供血不足性眩暈的療效觀察[J].世界中醫(yī)藥,2015,10(10):1512-1514.

　　11.王麗曄,林參,趙海蘋,張陳誠(chéng),閆峰,陳志剛,王榮亮,王寧群,羅玉敏. 大鼠慢性腦缺血認(rèn)知、情緒及小膠質(zhì)細(xì)胞的變化[J]. 首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2014,06:741-747.

　　12.王麗曄,陳志剛,羅玉敏.動(dòng)物慢性腦缺血模型的研究現(xiàn)狀[J].中國(guó)比較醫(yī)學(xué)雜志,2014,24(04):67-73.

　　13.王麗曄. 褚實(shí)子對(duì)大鼠慢性腦供血不足的保護(hù)作用[A]. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)神經(jīng)科專業(yè)委員會(huì).第十一次中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合神經(jīng)科學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)神經(jīng)科專業(yè)委員會(huì):中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì),2015:1.

　　14.張娜,唐媛,李楠楠,陳志剛. 30例慢性腦循環(huán)不全證候分布系統(tǒng)綜述[J]. 實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志,2015,02:7-8.

　　15.中藥活絡(luò)益腦方治療慢性腦供血不足的臨床療效研究(已錄用未見(jiàn)刊)

　　16.張娜. 地黃飲子對(duì)AD的治療作用及調(diào)節(jié)CREB/PGC-1α通路改善線粒體功能的機(jī)制研究[D].北京中醫(yī)藥大學(xué),2017.

　　17.唐嫄. 益腎填精法治療慢性腦供血不足的臨床研究[D].北京中醫(yī)藥大學(xué),2013.

　　18.王麗曄. 活絡(luò)益腦方對(duì)慢性腦供血不足的治療作用及機(jī)制研究[D].北京中醫(yī)藥大學(xué),2016.

　　19.王雨晴. 活絡(luò)益腦方治療單側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄相關(guān)慢性腦缺血的臨床療效觀察[D].北京中醫(yī)藥大學(xué),2018.

　　五、主要知識(shí)產(chǎn)權(quán)證明目錄

　　1.發(fā)明專利，一種治療血管性眩暈的中藥組合物(專利號(hào)ZL：2013 1 0056651.8)

　　七、主要完成人情況

　　1. 陳志剛，主任醫(yī)師，教授，北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院。本項(xiàng)目的總決策人，提出了本項(xiàng)目的研究方法，后進(jìn)行項(xiàng)目組織并協(xié)調(diào)項(xiàng)目實(shí)施，在研究期間對(duì)研究的各類階段性結(jié)果進(jìn)行了驗(yàn)證，并指導(dǎo)項(xiàng)目的優(yōu)化，對(duì)項(xiàng)目進(jìn)行了整體評(píng)價(jià)。

　　2.羅玉敏，研究員，教授，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院。本項(xiàng)目總負(fù)責(zé)人，提出了本項(xiàng)目的總體研究思路，在項(xiàng)目的實(shí)驗(yàn)研究方面貢獻(xiàn)了指導(dǎo)性的意見(jiàn)，并取得了良好效果。

　　3.李楠楠，主治中醫(yī)師，北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院。本項(xiàng)目臨床研究部分負(fù)責(zé)人，對(duì)臨床研究思路進(jìn)行整體設(shè)計(jì)和監(jiān)管，證實(shí)了中藥活絡(luò)益腦及其演變方在臨床治療中的療效，取得一定成果。

　　4.王麗曄，主治醫(yī)師，北京市回民醫(yī)院。本項(xiàng)目實(shí)驗(yàn)研究部分總協(xié)調(diào)人和項(xiàng)目分管負(fù)責(zé)人之一，在項(xiàng)目的實(shí)驗(yàn)研究中進(jìn)行總體協(xié)調(diào)，負(fù)責(zé)項(xiàng)目中動(dòng)物實(shí)驗(yàn)部分實(shí)施工作。實(shí)驗(yàn)證實(shí)了中藥活絡(luò)益腦方及其主要成分在治療慢性腦缺血的療效，并證實(shí)其對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞極化的調(diào)節(jié)作用。

　　5.趙海蘋，副研究員，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院。本項(xiàng)目實(shí)驗(yàn)部分技術(shù)指導(dǎo)。設(shè)計(jì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究思路，對(duì)實(shí)驗(yàn)過(guò)程進(jìn)行技術(shù)指導(dǎo)和監(jiān)管。

　　6.陳路，主治醫(yī)師，北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院。本項(xiàng)目活絡(luò)益腦演變方臨床研究設(shè)計(jì)及負(fù)責(zé)人之一。設(shè)計(jì)了部分臨床研究思路，證實(shí)了活絡(luò)益腦演變方——天葛定眩顆粒的臨床療效，取得了一定的研究成果。

　　7.張娜，主治醫(yī)師，北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院。本項(xiàng)目活絡(luò)益腦演變方臨床及實(shí)驗(yàn)研究設(shè)計(jì)及負(fù)責(zé)人之一。證實(shí)了活絡(luò)益腦演變方治療慢性腦缺血認(rèn)知障礙的療效，取得了一定的研究成果。

　　8.李學(xué)軍，副主任醫(yī)師，北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院。本項(xiàng)目活絡(luò)益腦演變方臨床研究設(shè)計(jì)及負(fù)責(zé)人之一。證實(shí)了活絡(luò)益腦演變方——天葛定眩顆粒的臨床療效，取得了一定的研究成果。與陳志剛共同為發(fā)明專利——一種治療血管性眩暈的中藥組合物(專利號(hào)ZL：2013 1 0056651.8)所有人。

　　9.蔡英麗，副主任醫(yī)師，北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院。本項(xiàng)目部分臨床研究設(shè)計(jì)思路及負(fù)責(zé)人之一，對(duì)活絡(luò)益腦方臨床療效進(jìn)行了評(píng)價(jià)。

　　10.王樂(lè)，副主任醫(yī)師，北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院。本項(xiàng)目研究成果推廣人之一，對(duì)項(xiàng)目研究成果的推廣起到重要作用。

　　10.高芳，副主任醫(yī)師，北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院。本項(xiàng)目研究成果推廣人之一，對(duì)項(xiàng)目研究成果的推廣起到重要作用。

　　11.孟繁興，副主任醫(yī)師，北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院。本項(xiàng)目研究成果推廣人之一，對(duì)項(xiàng)目研究成果的推廣起到重要作用。

　　12.任珊，主治醫(yī)師，北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院。本項(xiàng)目臨床研究主要實(shí)施者和重要參與者，對(duì)活絡(luò)益腦及其演變方的療效及作用機(jī)制研究進(jìn)行了相關(guān)研究，取得了一定成效。

　　13.高燕潔，主治醫(yī)師，北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院。本項(xiàng)目臨床研究主要實(shí)施者和重要參與者，對(duì)活絡(luò)益腦及其演變方的療效及作用機(jī)制研究進(jìn)行了相關(guān)研究，取得了一定成效。

　　14.王雨晴，博士研究生，北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院。本項(xiàng)目臨床研究及實(shí)驗(yàn)研究主要實(shí)施者和重要參與者，對(duì)活絡(luò)益腦及其演變方的療效及作用機(jī)制研究進(jìn)行了相關(guān)研究，取得了一定成效。